肝肾综合征的早期生物学标志物


肝肾综合征(HRS)是晚期肝硬化患者功能性肾衰竭的一种形式。由于全身和内脏动脉血管舒张、肾血管收缩,进而导致肾灌注和肾小球滤过率(GFR)降低。据报道,35%~40%终末期肝病合并腹水患者最终可能发生HRS,在未经治疗的患者中,Ⅰ型HRS的中位生存期为2周,Ⅱ型HRS的平均生存期为4~6个月。目前,肝移植是唯一有效的根治方法。

2015年,国际腹水俱乐部(ICA)提出急性肾损伤(AKI)的概念,在此基础上修订了HRS的诊断标准和治疗指南,HRS-AKI的诊断标准包括:

(1)肝硬化和腹水诊断明确;(2)符合ICA-AKI诊断标准(表1);(3)停用利尿剂并输注白蛋白(1 g/kg)2 d无效;(4)无休克;(5)目前或近期未使用肾毒性药物;(6)无蛋白尿(尿蛋白≤500 mg/d)、无微量血尿(≤50个RBC/高倍视野),肾脏超声检查正常。HRS的分类:Ⅰ型(快速进展性肾功能衰竭),即2周内血清肌酐(SCr)水平成倍升高,达到2.5 mg/dl以上或肌酐清除率下降1/2,甚至20 ml/min以下;Ⅱ型(稳定、缓慢进展的中度肾功能衰竭),SCr>1.5 mg/dl,常存在难治性腹水。

目前,HRS的诊断主要依赖于SCr水平变化,但Scr易受性别、年龄、体质量、种族等因素影响,且有研究认为肾小球的储备和代偿能力较强,只有当GFR下降1/2时,血清SCr才会出现反应性升高。此外,目前尚无HRS的特异性生物学标志物,HRS的诊断需排除其他肾损伤因素,属于排除性诊断。因此,寻找一种能够早期诊断HRS,且敏感度、特异度均较高的生物学标志物成为当下研究的热点。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

NGAL属于人脂质蛋白超家族成员,首次发现于中性粒细胞的特定颗粒内,以3种不同的形式存在:相对分子质量为25 kD的单体、 45 kD的同型二聚体以及135 kD的异源二聚体。生理状态下,肺、肠、前列腺、肾等的上皮细胞、中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、脂肪细胞可以低水平表达NGAL(约20 ng/ml)。

当各种刺激引起上皮损伤时,尿NGAL的表达增加。尿NGAL是众多肾小管损伤标志物中最早出现的指标,可在肾损伤发生后2~4 h 升高,6~12 h达到峰值,持续5 d。同时,尿NGAL具有较高的敏感度和特异度,且不受体液减少或利尿剂影响,是目前诊断肾损伤最敏感的指标。赵炜研究认为尿NGAL的升高水平不仅可以反映肾损伤程度,还与肝硬化AKI分级呈正相关。

新近研究发现肝硬化患者的肝内NGAL表达增加,并发肝细胞癌时血清NGAL表达水平进一步增加。因此,认为血清NGAL水平升高可以预测肝硬化,并可作为慢性肝病合并肝癌患者生存的预后指标。Firu等认为肝硬化患者血清NGAL与尿NGAL水平相关,因此血清NGAL/尿NGAL比值能够更为有效地反映肾损伤情况。

综上所述,血清、尿NGAL是预测HRS发生和影响预后的重要因素,检测血清、尿NGAL对肝硬化肾损伤的早期诊断、预后评估具有确切意义。


肾损伤分子(KIM)1   

KIM-1 是一种分子量为38.7 kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白,主要在啮齿动物和人肾脏近端小管细胞中低水平表达。在大鼠肾脏缺血再灌注损伤及药物诱导的AKI模型中,其表达明显上调。在成年男性中,KIM-1水平随年龄的增长逐渐升高,正常情况下血清KIM-1水平极低,肾损伤时尿KIM-1表达增加,部分渗入肾小球基底膜进入血循环,导致血清、尿KIM-1水平明显升高。 KIM-1参与肾损伤再修复的全过程,在SCr升高之前,尿KIM-1的表达已开始上调,且升高幅度与肾损伤程度呈正相关,与肾功能呈负相关,可作为肾小管损伤和修复过程的通用生物学标志物,并有助于肾前性氮质血症及肾小管损伤的鉴别诊断。

国外一项大型临床研究表明,KIM-1的组织学表达与纤维化和炎症相关,尿KIM-1可以反映组织中的KIM-1水平,并与肾小管间质炎症和肾功能有关,表明尿KIM-1不仅是急性肾近端肾小管损伤的生物学标志物,也是肾小管间质慢性炎症和纤维化的标志物。因此,如果肝硬化患者长期持续表达KIM-1,则后期肾纤维化、慢性肾衰竭的发生机率较高。

近期研究认为肝硬化患者在肾脏早期即存在轻微的病理变化,例如肾小球基质纤维化、基底膜增厚、间质细胞增生、毛细血管壁增厚、肾小球硬化等光镜下改变,活组织检查发现大多数肝硬化患者存在不同程度的肾小球、肾血管和肾小管-间质病变。因此,血清、尿KIM-1是肝硬化早期肾损伤诊断与预后评估的的理想指标。


白细胞介素18(IL-18)   

IL-18也称IFNγ诱导因子,是一种高度多效性的PRO-Th1细胞因子,能够明显增强先天性、后天性免疫反应。骨髓中的巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和实质肾细胞(肾小管上皮细胞、足细胞和系膜细胞)均可表达IL-18。作为一项促炎因子,IL-18可促进Th1细胞活化,产生IFNγ、TNFα等炎症介质,增加自然杀伤细胞(NK细胞)和NK T淋巴细胞的细胞毒活性,诱导IgE产生和同型转换。

目前已证实IL-18参与了肝硬化的发生及演变,其升高水平与肝脏病变严重程度相关。尿NGAL被认为是预测肝硬化肾损伤最理想的标志物,其次为IL-18,二者均有助于AKI和ATN的鉴别诊断。IL-18作为肾功能标志物具有良好优势,但同时作为炎症标志物,其对肾损伤的诊断不适用于所有病理情况。


N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)   

NAG是一种分子量为14 KDa的溶酶体酸性溶解酶,存在于所有组织中,以前列腺和近曲肾小管上皮含量最高。NAG具有多种同工酶,最常见的是A型和B型,肾损伤时主要是B型NAG升高。由于分子量大,正常情况下NAG不经肾小球滤过,因此尿NAG主要来自近曲小管上皮细胞。当肾小管损伤时,细胞内的溶酶体释放,进而导致尿NAG水平升高。

有研究证实尿NAG水平升高早于血肌酐,且升高程度可反映肾小管损伤程度,可作为判断早期肾损伤的生物学标志物,目前多用于诊断各种药物、环境毒物、造影剂引起的毒性和缺血性急性肾小管损伤的早期诊断。有研究证实尿NAG水平在健康组、肝硬化组、肝硬化失代偿期组间逐渐增加,提示在肝硬化代偿期即存在肾小管损伤,尿NAG可作为诊断亚临床HRS的标志物。

但在诊断AKI方面,NAG不如NGAL、IL-18、KIM-1;在预测慢性肾脏病进展方面,不如NGAL、KIM-1。值得注意的是,在尿路感染、尿路梗阻、肾小球性疾病中,尿NAG水平亦会增加。因此,尿NAG可作为肝硬化肾损伤的早期检测标志物,但敏感度、特异度不高。


胱抑素C (Cys-C)                   

Cys-C又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C,是一种含122个氨基酸的小分子非糖基化碱性蛋白,广泛存在于体液中,脑脊液中浓度最高,尿液中最低。Cys-C不受性别、年龄、体质量、饮食、炎性反应等因素的影响,在血清中水平较为稳定,肾脏代谢是唯一的清除途径,因此被认为是监测肾损伤(尤其是早期肾损伤)的敏感指标。研究表明肝硬化合并腹水患者在Cr、尿素升高之前即存在血流动力学改变及早期肾损伤,相较于Cr、尿素,Cys-C能够灵敏地反映早期肾损伤,可作为诊断亚临床HRS的指标。

但也有研究证实,慢性乙型肝炎(CHB)具有促发Cys-C的因素,导致Cys-C水平上调,因此基于正常人的Cys-C参考范围已不能准确评估 CHB患者的GFR,需要重新评估肝病患者的Cys-C参考值范围。

虽然目前关于Cys-C在诊断肝硬化肾损伤的研究中争议较多,但毋庸置疑的是,在检测肾损伤方面Cys-C是较Cr更为理想的标志物,Cys-C估算的 GFR较Cr估算的GFR有效性更高。


肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)  

L-FABP是一种相对分子质量为14 kD的脂肪酸结合蛋白,在肝脏、小肠、肾脏等器官中均有表达,在不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸、胆固醇、胆汁酸等转运过程中扮演重要角色。主要分布在肝脏、肠道及肾脏近曲小管,在缺血或药物性肾损伤时,L- FABP的表达上升并随尿液排出体外,其排泄水平可以反映肾小管损伤程度。

虽然L-FABP在AKI中的研究较多,但其是否适用于肝病患者一直存在争议。L-FABP是一种内源性细胞保护剂,可最大限度减少氧化应激造成的细胞损伤,在肝炎、肝硬化、肾损伤中其表达上调可发挥保护作用。既往研究认为肝病患者尿L-FABP水平与正常人群相似,因此尿L-FABP可作为检测肝硬化肾损伤的理想标志物。

但新近研究已证实在肝炎、肝硬化、肝性脑病患者中,血清、尿L-FABP表达水平均升高,且尿L-FABP水平与AST、ALT、Cr和GGT呈正相关,提示血清、尿L-FABP可作为诊断肝损伤的生物标记物,然而在检测肝硬化早期肾功能不全方面优势不明显。


β2微球蛋白(β2-MG)

β2-MG是由 100 个氨基酸残基组成的单链多肽低分子蛋白,由肾小球自由滤过,99%被近端肾小管重吸收,降解为氨基酸,尿中排出甚少,不会以原形重吸收入血 。尿β2-MG的排泄不受年龄、性别、肌肉组织等因素的影响,并可区分肾前性氮质血症和肾小管坏死,是公认的肾小管损伤检测指标。

目前,多数学者将其视为肾损伤的辅助检测指标,主张联合其他生物标记物或影像学检查,以提高其诊断价值。不同于以往的认识,Shin等研究认为,尿β2-MG可能是肾小球而非肾小管的生物学标志物,但该结论仅为动物模型病理检查结果,尚未在人类中加以验证。

 




引证本文:陈兰兰, 韩文, 刘京京, 等. 肝肾综合征早期生物学标志物的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(11): 2448-2452.



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本文编辑:邢翔宇

微信编辑:邢翔宇


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